Autosomal-dominanter Erbgang mit unvollständiger Penetranz der Merkmale. Autosomal-dominante Erkrankungen Das Merkmal wird autosomal-dominant vererbt, wenn

Wenn die Krankheit durch ein seltenes autosomal-dominantes Gen verursacht wird, wird die überwiegende Mehrheit der Patienten in der Bevölkerung in Ehen zwischen einem betroffenen und einem gesunden Ehepartner geboren. In diesem Fall ist einer der Elternteile heterozygot für das autosomal-dominante Gen (Aa) und der andere Elternteil homozygot für das normale Allel (aa).

In einer solchen Ehe sind folgende Genotypvarianten der Nachkommen möglich (Abb. IX.5).

Jedes zukünftige Kind, unabhängig vom Geschlecht, hat eine 50-prozentige Chance, sowohl das A-Gen zu erhalten (und daher betroffen zu sein) als auch das „normale“ A-Gen und gesund zu sein. Somit beträgt das Verhältnis der Anzahl gesunder Kinder im Nachwuchs zur Anzahl erkrankter Kinder 1:1 und ist unabhängig vom Geschlecht des Kindes.

Bis heute wurden mehr als 2.500 autosomal-dominant vererbte menschliche Merkmale beschrieben. Am häufigsten in der klinischen Praxis sind die folgenden monogenen Erkrankungen mit autosomal-dominantem Erbgang: familiäre Hypercholesterinämie, Hämochromatose, Marfan-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 (Recklinghausen-Krankheit), Ehlers-Danlos-Syndrom, myotone Dystrophie, Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta und andere. In Abb. IX.6 zeigt einen Stammbaum, der für einen autosomal-dominanten Vererbungstyp charakteristisch ist. Ein typisches Beispiel für eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung ist das Marfan-Syndrom, eine generalisierte Bindegewebserkrankung. Patienten mit Marfan-Syndrom sind groß, haben lange Gliedmaßen und Finger und weisen charakteristische Skelettveränderungen in Form von Skoliose, Kyphose und Krümmung der Gliedmaßen auf. Das Herz ist häufig betroffen; ein charakteristisches Zeichen ist die Subluxation der Augenlinse. Die Intelligenz solcher Patienten bleibt in der Regel erhalten.

Bei einigen autosomal-dominant vererbten Erkrankungen kommt es zu Generationsüberspringen oder „Skipping“, d. h. Das Individuum hat einen betroffenen Elternteil und einen betroffenen Nachkommen, bleibt aber gesund (Abb. IX.7).

Dominant vererbte Krankheiten sind durch einen breiten klinischen Polymorphismus gekennzeichnet, selbst bei Verwandten derselben Familie.

Beim Marfan-Syndrom kann es beispielsweise bei einem Patienten zu leichten Muskel-Skelett-Erkrankungen und leichter Kurzsichtigkeit kommen, während ein anderer unter schweren Brustdeformitäten, Gelenkschäden, Netzhautablösung und Aortenaneurysma leiden kann.

Patienten mit autosomal-dominant vererbten Formen der Pathologie sind oft sozial angepasst und können Kinder bekommen, aber in der Zukunft besteht für jedes Kind ein 50-prozentiges Risiko, an einer ähnlichen Krankheit zu erkranken.

Es gibt jedoch auch autosomal-dominant vererbte Erkrankungen, bei denen die Fortpflanzungsfunktion entweder eingeschränkt oder ganz gestört ist. Ein erheblicher Teil der Patienten mit solchen Erkrankungen sind neue Mutanten, d. h. Sie erhielten (ein pathologisches Gen von einem der phänotypisch normalen Eltern, in dessen Keimzellen eine Mutation auftrat. Eine neue Mutation ist ein ziemlich häufiges Phänomen bei autosomal-dominanten, schweren Erkrankungen (Tabelle 1X.1). Ein Beispiel ist Achondroplasie – eine schwere Skelettläsion mit ausgeprägter Verkürzung der Gliedmaßen und Vergrößerung des Kopfes (Pseudohydrozephalus). Bei 80 % der Patienten wird die Krankheit als sporadischer Fall registriert, der auf eine Mutation zurückzuführen ist, die in den Keimzellen eines Patienten aufgetreten ist.

von den Eltern. Es ist sehr wichtig, solche Fälle (einer neuen Mutation) zu identifizieren, da das Risiko, das nächste kranke Kind in einer bestimmten Familie zu bekommen, das Bevölkerungsrisiko nicht übersteigt.

Im Allgemeinen sind die wichtigsten Anzeichen, die den Verdacht auf eine autosomal-dominante Vererbung der Krankheit zulassen, die folgenden:

1) Die Krankheit manifestiert sich lückenlos in jeder Generation. Ausnahmen bilden Fälle einer Neumutation oder einer unvollständigen Penetranz (Manifestation) des Gens;

2) jedes Kind eines Elternteils mit einer autosomal-dominant vererbten Krankheit hat ein 50-prozentiges Risiko, diese Krankheit zu erben;

3) Männer und Frauen sind gleich häufig und im gleichen Ausmaß betroffen;

4) Es gibt einen „vertikalen“ Charakter der Übertragung der Krankheit im Stammbaum, d. h. ein krankes Kind hat einen kranken Elternteil;

5) nicht betroffene Familienmitglieder sind frei von dem mutierten Gen und in dieser Hinsicht ist das Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen, vergleichbar mit der Häufigkeit der Mutation.

Mehr zum Thema 1X.4.1. Autosomal-dominante Art der Vererbung der Krankheit:

1. Erbliche Konditionierung der bioelektrischen Aktivität des Gehirns. Studien zum Elektroenzephalogramm und zu sensorisch evozierten Potentialen in der Psychogenetik.

Es sind etwa viertausend Genkrankheiten bekannt, deren Vererbung durch die Mendelschen Gesetze bestimmt wird. Sie stellen eine große und klinisch vielfältige Gruppe von Pathologien dar, deren Grundlage eine Mutation eines Gens ist.

Genkrankheiten - erbliche Pathologien, die durch eine Mutation eines Gens verursacht und gemäß den Mendelschen Gesetzen an nachfolgende Generationen weitergegeben werden.

Die durchschnittliche Gesamtinzidenz von Neugeborenen mit solchen Erkrankungen beträgt 1 %. Davon sind etwa 50 % von autosomal-dominanten Pathologien, 25 % von autosomal-rezessiven Pathologien und 25 % von X-chromosomalen Pathologien betroffen. Krankheiten, die durch Gene verursacht werden, die im Y-Chromosom oder in den Mitochondrien enthalten sind, kommen sehr selten vor. Die Krankheit gilt als recht häufig, wenn ihre Häufigkeit 1:10.000 Neugeborene erreicht. Mit einer Inzidenz von 1:11.000-40.000 Neugeborenen weist die Pathologie eine durchschnittliche Prävalenz auf.

Autosomal-dominante Pathologien

Die bekanntesten autosomal-dominant vererbten Krankheiten sind Chorea Huntington, Marfan-Syndrom, Holt-Oram-Syndrom, Neurofibromatose, Sichelzellenanämie und periodische Lähmungen. Ein charakteristisches Zeichen dieser Pathologien ist eine Verletzung der Synthese struktureller oder spezifischer Proteine ​​(z. B. Hämoglobin).

Die Wirkung des mutierten Gens zeigt sich fast immer. Betroffene Jungen und Mädchen werden gleich häufig geboren.

Chorea Huntington.

Es kommt mit einer Häufigkeit von etwa 1:10.000 bis 1:20.000 mutierten Genen vor Nv, Der Erreger dieser Erkrankung ist im kurzen Arm des vierten Chromosoms (4-p16.3) lokalisiert (Abb. 5.2). Die Mutation besteht in einer Zunahme der Anzahl von Triplett-Wiederholungen (TSRs) der Genregion, die den letzten Teil des Huntingtin-Proteinmoleküls kodiert, dessen Funktion noch nicht bekannt ist. Normalerweise variiert die Anzahl der Wiederholungen zwischen 11 und 34 Drillingen. Bei Patienten kann es zwischen 37 und 100 oder mehr liegen. Je mehr Wiederholungen ein mutiertes Gen aufweist, desto früher beginnt die Krankheit. Männer werden häufiger krank als Frauen. Grundlage der Pathologie ist eine fortschreitende Schädigung der Gehirnzellen, vor allem der Basalganglien (Striatum), bei der das Gehirn des Patienten um etwa 20–30 % schrumpft.

Reis. 5.2.

Charakteristische Anzeichen der Krankheit sind chaotische unwillkürliche Kontraktionen der Muskeln verschiedener Körperteile und Verhaltensstörungen. Die Krankheit kann in jedem Alter mit einem dieser Symptome oder mit beiden gleichzeitig beginnen, am häufigsten treten die ersten Anzeichen jedoch im Alter von 30 bis 50 Jahren auf.

Chorea Huntington entwickelt sich allmählich. Die ersten Symptome können Unruhe und Unruhe in den Bewegungen sein, die weder der Patient noch seine Angehörigen als Krankheit betrachten. Mit der Zeit schreiten die Anomalien jedoch fort und können zu einer Behinderung führen. Charakteristisch sind häufige, plötzliche, unregelmäßige Krampfbewegungen der Gliedmaßen oder des Rumpfes, Krämpfe der Gesichtsmuskulatur, Schluchzen und Sprachstörungen sind möglich. Die Bewegungskoordination beim Gehen verschlechtert sich: Es wird tanzartig (trochäisch). Das Gedächtnis verschlechtert sich erst im späteren Krankheitsstadium, Aufmerksamkeit, Denken und exekutive Funktionen werden jedoch frühzeitig geschwächt. Häufig werden Depression, Gleichgültigkeit, Distanziertheit, Reizbarkeit und Kontrollverlust über das Verhalten beobachtet. In manchen Fällen entwickeln sich Wahnvorstellungen und Zwangszustände, weshalb fälschlicherweise eine Schizophrenie diagnostiziert wird.

Die Krankheitsdauer ist unterschiedlich, liegt aber im Durchschnitt bei 15 Jahren. Bei frühem Beginn (vor dem 20. Lebensjahr) geht die Pathologie mit einem stetigen Anstieg des Muskeltonus, einer gestörten Bewegungskoordination einher und schreitet schneller voran (durchschnittliche Dauer beträgt acht Jahre), häufige epileptische Anfälle sind möglich.

In den meisten Fällen tritt Chorea Huntington im Alter von 40 bis 50 Jahren mit fortschreitenden unwillkürlichen Bewegungen, begleitet von Muskelkrämpfen, sowie schweren psychischen Störungen (Gedächtnisstörungen, Depressionen, Selbstmordversuche, Verlust der emotionalen Kontrolle mit häufigen Ausbrüchen von Reizung und Aggression) auf. .

Die Chorea Huntington wird durch die Tatsache verschlimmert, dass Anzeichen einer Pathologie meist im mittleren Alter auftreten, wenn viele Patienten bereits Kinder haben. Sobald Symptome auftreten, beträgt die Lebenserwartung bis zu 15 Jahre. Dieser langsame Rückgang ist eine zusätzliche Belastungsquelle für Patienten und ihre Familien. Das für die Chorea Huntington kodierende Gen ist dominant und wird immer gefunden. Wenn also einer der Elternteile betroffen ist, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein betroffenes Kind zu bekommen, 50 %.

Es gibt keine spezifische Behandlung für die Krankheit. Störungen der Motorik und des Verhaltens werden durch die Einnahme bestimmter Medikamente gemindert.

Marfan-Syndrom.

Es handelt sich um eine systemische Schädigung des Bindegewebes und zeichnet sich durch eine hohe Penetranz und variable Expressivität aus. Die Häufigkeit liegt bei 1:10.000–20.000. Die Erkrankung wird durch eine Mutation des I^BL/I-Gens verursacht, das im langen Arm des Chromosoms 15 (15^21.1) lokalisiert ist (Abb. 5.2). Es wurden zahlreiche Mutationen dieses Gens entdeckt, die zu einem signifikanten klinischen Polymorphismus der Krankheit führen. Das ^MAGI-Gen kodiert für die Synthese des Proteins Fibrillin, das Bestandteil des Bindegewebes ist und für dessen Elastizität sorgt. Die Blockade der Synthese dieses Proteins führt zu einer verstärkten Dehnung des Bindegewebes.

Das Marfan-Syndrom betrifft den Bewegungsapparat, das Herz-Kreislauf-System und das visuelle System. Die Patienten haben ein charakteristisches Aussehen: große Statur, asthenischer (schwacher, schwacher) Körperbau (Abb. 5.3). Erkrankungen des Bewegungsapparates sind unverhältnismäßig lange Finger (Arachnodaktylie – „Spinnen“-Finger), ein verlängerter Schädel, Deformation der Brust (trichterförmig oder kielförmig), Krümmung der Wirbelsäule, übermäßige Beweglichkeit der Gelenke, Plattfüße. Charakteristische Störungen des Herz-Kreislauf-Systems sind eine Vorwölbung der Mitralklappe in Richtung des linken Vorhofs, eine Erweiterung der Aorta im aufsteigenden oder abdominalen Abschnitt mit der Entstehung eines Aneurysmas (Vorwölbung). Die Pathologie der Sehorgane besteht in einer starken Myopie aufgrund einer Subluxation (oder Verschiebung) der Linse und unterschiedlichen Farben der Iris. Es können auch Leisten-, Oberschenkel- und Zwerchfellhernien auftreten, manchmal auch Nierenvorfall, Lungenemphysem und Hörverlust bis hin zur völligen Taubheit. Trotz all dieser Störungen ist die geistige und seelische Entwicklung der Patienten normal.

Die Lebenserwartung eines Patienten mit Marfan-Syndrom wird durch den Grad der Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems bestimmt und beträgt durchschnittlich 35 Jahre.

Die Behandlung erfolgt hauptsächlich symptomatisch: Medikamente zur Verlangsamung der Zerstörung der Aorta, hormonelle Medikamente zur Stimulierung der proportionalen Pubertät bei Mädchen. Eine positive Wirkung haben Massagen, therapeutische Übungen und manchmal auch rekonstruktive Herz-Kreislauf-Operationen.

Reis, 5.3.

Holt-Oram-Syndrom (Hand-Herz-Syndrom).

Es geht mit mehreren angeborenen Fehlbildungen einher. Die Häufigkeit der Erkrankung ist noch nicht geklärt. Genmutationen TVHH, befindet sich im langen Arm von Chromosom 12 (12 ^ 24.1) und führt zum Fehlen seines Produkts, was zur Entwicklung der Krankheit führt (Abbildung 5.2).

Das klinische Bild des Holt-Oram-Syndroms ist durch Anomalien der oberen Extremitäten und angeborene Herzfehler gekennzeichnet. Mängel in der Handentwicklung reichen von der Unterentwicklung oder dem Fehlen des ersten Fingers der Hand oder seiner Triphalanx bis hin zur Unterentwicklung oder dem völligen Fehlen des Radiusknochens mit der Bildung einer radialen Klumphand. Am häufigsten ist die linke Hand betroffen. Es werden auch andere Skelettveränderungen beobachtet: Unterentwicklung der Schulterblätter und Schlüsselbeine, Skoliose (seitliche Krümmung der Wirbelsäule), trichterförmige Verformung des Brustbeins, Krümmung des kleinen Fingers, Verschmelzung der Finger, Unterentwicklung anderer Finger. Bei 50 % der Patienten steht der Zeigefinger nicht den anderen Fingern der Hand gegenüber (Abb. 5.4).

Die Mehrzahl der Patienten (bis zu 85 %) weist verschiedene Formen angeborener Herzfehler auf: Vorhof- und Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus (normalerweise im fetalen Kreislaufsystem vorhanden), Verengung der Aorta und Pulmonalarterie, Vorwölbung der Mitralklappe in Richtung des linken Vorhofs usw. . Die Intelligenz von Patienten mit Holt-Oram-Syndrom bleibt in der Regel erhalten. Die Lebensprognose hängt von der Schwere der Herzschädigung ab.

Reis. 5.4.

Die Behandlung des Holt-Oram-Syndroms besteht aus Medikamenten zur Verhinderung der Entwicklung infektiöser Herzerkrankungen (z. B. Endokarditis) und einer rekonstruktiven Operation der Herzscheidewand oder der Herzklappen.

Beispiele: Marfan-Syndrom, Hämoglobinose M, Chorea Huntington, Dickdarmpolyposis, familiäre Hypercholesterinämie, Neurofibromatose, Polydaktylie.

Besonderheiten der Vererbung: ❖ einer der Elternteile des Patienten ist in der Regel krank; ❖ Schweregrad und Anzahl der Manifestationen hängen von der Wirkung von Umweltfaktoren ab; ❖ die Häufigkeit der Pathologie ist bei Männern und Frauen gleich; ❖ es gibt in jeder Generation Patienten (die sogenannte vertikale Verteilung der Krankheit); ❖ die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, beträgt 50 % (unabhängig vom Geschlecht des Kindes und der Anzahl der Geburten); ❖ Nicht betroffene Familienmitglieder haben in der Regel gesunde Nachkommen (da sie nicht über das mutierte Gen verfügen).

Autosomal-rezessiver Erbgang

❖ monotone Manifestationen der Krankheit (aufgrund hoher Penetranz); ❖ Krankheitssymptome werden meist im Kindesalter festgestellt; ❖ die Häufigkeit der Pathologie ist bei Männern und Frauen gleich; ❖ in einem Stammbaum manifestiert sich die Pathologie horizontal, oft bei Geschwistern; ❖ Die Krankheit fehlt bei Halbblütern (Kinder desselben Vaters von verschiedenen Müttern) und Halbgeschwistern (Kinder derselben Mutter von verschiedenen Vätern); ❖ Das Auftreten einer autosomal-rezessiven Pathologie ist bei konsanguinen Ehen wahrscheinlicher, da die Wahrscheinlichkeit größer ist, zwei Ehepartner zu treffen, die heterozygot für dasselbe pathologische Allel sind, das sie von ihrem gemeinsamen Vorfahren erhalten haben.

X-chromosomal-dominante Vererbung

Beispiele: Eine der Formen der Hypophosphatämie ist die Vitamin-D-resistente Rachitis. Charcot-Marie-Tooth-Krankheit X-chromosomal-dominantes, orofazial-digitales Syndrom Typ I. Merkmale der Vererbung: ❖ betrifft Männer und Frauen;

❖ Männer haben einen schwereren Krankheitsverlauf; ❖ Übertragung eines pathologischen Allels durch einen kranken Mann nur an Töchter, nicht aber an Söhne (Söhne erhalten das Y-Chromosom von ihrem Vater); ❖ Eine Übertragung der Krankheit auf Söhne und Töchter durch eine erkrankte Frau ist gleichermaßen wahrscheinlich.

X-chromosomal-rezessive Vererbung

Beispiele für Krankheiten: Hämophilie A, Hämophilie B, Farbenblindheit, Duchenne-Becker-Muskeldystrophie, Morbus Hunter (Mukophilie).

❖ Ein Träger eines mutierten Gens hat eine 25-prozentige Chance, ein krankes Kind zu bekommen (50 % der geborenen Jungen sind krank).

Hollandrische oder Y-chromosomale Vererbung

Beispiele: Hypertrichose der Ohren, übermäßiger Haarwuchs an den Mittelgliedern der Finger, Azoospermie.

Besonderheiten der Vererbung: ❖ Übertragung eines Merkmals vom Vater auf alle Söhne (nur Söhne, Töchter erben niemals ein Merkmal vom Vater);

❖ „vertikale“ Art der Vererbung eines Merkmals; ❖ die Vererbungswahrscheinlichkeit für Männer beträgt 100 %;

Mitochondriale Vererbung

Beispiele für Erkrankungen („mitochondriale Erkrankungen“): Leber-Optikusatrophie, Leigh-Syndrom (mitochondriale Myoenzephalopathie), MERRF (myoklonische Epilepsie), familiäre dilatative Kardiomyopathie.

Besonderheiten der Vererbung: ❖ das Vorhandensein einer Pathologie bei allen Kindern einer kranken Mutter; ❖ die Geburt gesunder Kinder von einem kranken Vater und einer gesunden Mutter (erklärt durch die Tatsache, dass mitochondriale Gene von der Mutter geerbt werden).

CHROMOSOMALE ERKRANKUNGEN

Die Schwere der Störungen korreliert in der Regel direkt mit dem Grad der Chromosomenstörung: Je mehr Chromosomenmaterial an der Aberration beteiligt ist, desto früher manifestiert sich die Chromosomenstörung in der Ontogenese und desto schwerwiegender sind Störungen in der körperlichen und geistigen Entwicklung des Individuums.

Zystismus: Einige Körperzellen haben einen normalen Karyotyp, der andere Teil einen abnormalen Karyotyp.

Anomalien der Geschlechtschromosomen. Eine Verletzung der Divergenz der Geschlechtschromosomen führt zur Bildung abnormaler Gameten: bei Frauen - XX und 0 (im letzteren Fall enthält der Gamet keine Geschlechtschromosomen); bei Männern - XY und 0. Bei der Verschmelzung von Keimzellen kommt es in solchen Fällen zu quantitativen Störungen der Geschlechtschromosomen. Bei Erkrankungen, die durch einen Mangel oder Überschuss an X-Chromosomen verursacht werden, wird häufig Mosaikismus beobachtet.

Klinefelter-Syndrom: ❖ Häufigkeit: 2–2,5 pro 1000 neugeborene Jungen. ❖ Karyotyp: verschiedene zytogenetische Varianten (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY usw.), häufiger ist jedoch die 47,XXY-Variante. ❖ Manifestationen: große Statur, unverhältnismäßig lange Gliedmaßen, Fettansammlung vom weiblichen Typ, eunuchoider Körperbau, spärlicher Haarwuchs, Gynäkomastie, Hypogenitalismus, Unfruchtbarkeit (infolge einer gestörten Spermatogenese, verminderte Testosteronproduktion und erhöhte Produktion weiblicher Sexualhormone), verminderte Intelligenz (je mehr zusätzliche Chromosomen im Karyotyp vorhanden sind, desto ausgeprägter). ❖ Die Behandlung mit männlichen Sexualhormonen zielt auf die Korrektur sekundärer Geschlechtsmerkmale ab, doch auch nach der Therapie bleiben die Patienten unfruchtbar.

Trisomie X – Morbus Jacob – das häufigste Syndrom aus der Gruppe der Polysomie X; Häufigkeit 1:1000 neugeborene Mädchen, Karyotyp 47.XXX; Geschlecht – weiblich, weiblicher Phänotyp; Die körperliche und geistige Entwicklung von Frauen mit diesem Syndrom weicht in der Regel nicht von der Norm ab.

Shereshevsky-Turner-Syndrom. ❖ Häufigkeit des Syndroms: 1:3000 neugeborene Mädchen ❖ Karyotyp: 45.X0, es werden aber auch andere Varianten gefunden. ❖ Manifestationen: Kleinwuchs, kurzer Hals mit überschüssiger Haut oder Pterygoidfalte, breiter, oft deformierter Brustkorb, Deformation der Ellenbogengelenke, Unterentwicklung der primären und sekundären Geschlechtsmerkmale, Unfruchtbarkeit. ❖ Eine frühzeitige Behandlung mit weiblichen Sexualhormonen kann wirksam sein.

Krankheiten mit erblicher Veranlagung

Erkrankungen mit erblicher Veranlagung werden auch als multifaktoriell (multifaktoriell) bezeichnet, da ihr Auftreten durch das Zusammenspiel von Erbfaktoren und Umweltfaktoren bestimmt wird. Zu den Krankheiten mit erblicher Veranlagung zählen koronare Herzkrankheit (KHK), Bluthochdruck, Asthma bronchiale, psychische Erkrankungen, Diabetes, rheumatische Erkrankungen, Magengeschwüre, angeborene Fehlbildungen (CD) und viele andere. Erkrankungen mit erblicher Veranlagung werden je nach Anzahl der Gene, die die Veranlagung bestimmen, in monogene und polygene Krankheiten eingeteilt.

Monogene Erkrankungen mit erblicher Veranlagung werden durch ein mutiertes Gen bestimmt und entstehen unter dem Einfluss eines spezifischen und obligatorischen Umweltfaktors. Ein Beispiel ist die Laktoseintoleranz: Bei einer mutierten Form des Laktase-Gens führt das Trinken von Milch zur Entstehung von Darmbeschwerden und Durchfall.

Polygene Krankheiten. Die Veranlagung zur Entwicklung polygener Erkrankungen wird durch das Zusammenspiel normaler und veränderter (mutierter) Gene bestimmt, obwohl jedes einzelne davon nicht zur Entstehung der Krankheit führt. Ein Individuum mit einer solchen Genkombination erreicht unter dem Einfluss eines bestimmten Umweltfaktors die „Schwelle des Auftretens“ der Krankheit und wird krank.

Merkmale multifaktorieller Erkrankungen: ❖ Vererbung entspricht nicht den Mendelschen Gesetzen; ❖ Die Pathogenese hängt vom „spezifischen Beitrag“ genetischer und umweltbedingter Faktoren ab. diese Abhängigkeit ist sowohl bei verschiedenen Krankheiten als auch bei jeder Person unterschiedlich; ❖ gekennzeichnet durch das Vorhandensein einer großen Anzahl klinischer Varianten; ❖ Bei eineiigen Zwillingen besteht eine höhere Konkordanz für die Erkrankung als bei zweieiigen Zwillingen.

Physikalische Mutagene. An erster Stelle der physikalischen Mutagene stehen ionisierende Strahlung und UV-Strahlung. Die Besonderheit ionisierender Strahlung besteht darin, dass sie in geringen Dosen Mutationen auslösen kann, die keine Strahlenschäden verursachen.

Chemische Mutagene. Zu dieser Gruppe gehören Säuren, Alkohole, Salze, Schwermetalle usw. Chemische Mutagene kommen in der Luft (Schwefelwasserstoff, Arsen, Mercaptan, Chrom, Fluor, Blei usw.), im Boden (Pestizide und andere Chemikalien), im Wasser und in der Nahrung vor Produkte, in Arzneimitteln. Das stärkste Mutagen ist Zigarettenrauchkondensat, das Benzopyren enthält. Rauchkondensation und Oberflächenkrusten, die beim Braten von Fisch und Rindfleisch entstehen, enthalten Tryptophanpyrolysate, die chemische Mutagene sind. Die Besonderheit chemischer Mutagene besteht darin, dass ihre Wirkung von der Dosis und dem Stadium des Zellzyklus abhängt. Je höher die Mutagendosis ist, desto stärker ist die mutagene Wirkung. In diesem Fall reagiert das Stadium der DNA-Synthese (S-Phase) am empfindlichsten auf die Wirkung von Mutagenen.

Biologische Mutagene. Bakterientoxine, Viren (Herpesviren, Hepatitis, Mumps usw.). Bei schwangeren Frauen können Virusinfektionen das Auftreten von Mutationen beim Fötus hervorrufen, die zu Spontanaborten führen.

10. Chromosomenerkrankungen, ihre Mechanismen, Untersuchungsmethoden, Vererbungsarten. Manifestationen schwerwiegender chromosomaler Erkrankungen und Syndrome (47: 21,21,21; 46:1521,21,21; 45:2121; 45:XO; 47:XXX; 47:XXY). von chromosomalen Mutationen und einigen genomischen Mutationen. : Tetraploidie, Triploidie, Aneuploidie. Darüber hinaus finden sich von allen Varianten der Aneuploidie nur Trisomien auf Autosomen, Polysomien auf Geschlechtschromosomen (Tri-, Tetra- und Pentasomien) und unter Monosomien nur Monosomie X. Aus klinisch-zytogenetischer Sicht a Eine Deletion in einem der homologen Chromosomen bedeutet das Fehlen eines Abschnitts oder eine teilweise Monosomie in diesem Bereich, und eine Duplikation bedeutet eine übermäßige oder teilweise Trisomie. Zu den Syndromen, die mit numerischen Anomalien der Geschlechtschromosomen verbunden sind, gehören: 1. Klinefelter-Syndrom (47,XXY; 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY). Die Häufigkeit des Auftretens liegt bei 1:1000 Jungen. Die Anzahl der X-Chromosomen korreliert mit dem Grad der geistigen Behinderung. Das Syndrom wurde 1942 beschrieben. Manifestationen des Syndroms: große Statur mit unverhältnismäßig langen Gliedmaßen, in der Kindheit - ein fragiler Körperbau, bei Erwachsenen - Fettleibigkeit, Hypogenitalismus (Hypoplasie der Hoden und des Penis), Unterentwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale, manchmal weiblich- Typ Haarwuchs, in 50 % der Fälle - Gynäkomastie. Die histologische Untersuchung ergab Hyalinose und Fibrose der Samenkanälchen sowie Aspermie. Gekennzeichnet durch vermindertes sexuelles Verlangen, Impotenz, Unfruchtbarkeit, besteht eine Tendenz zu Alkoholismus, Homosexualität und asozialem Verhalten.2. Shereshevsky-Turner-Syndrom (45,XO). Die Häufigkeit des Auftretens liegt bei 1:3000 Neugeborenen. Manifestationen des Syndroms: Schwellung der Hände und Füße bei der Geburt, Hautfalten am Hals, Kleinwuchs (bis 140 cm), angeborene Herzfehler, Amenorrhoe, Unfruchtbarkeit und manchmal eine verminderte geistige Entwicklung. Grundsätzlich sozial angepasst, können sie sich spezialisieren und arbeiten.3. Trisomie X und Polysomie X. Häufigkeit des Auftretens – 1:1000 Mädchen. Es äußert sich als Hypoplasie der Eierstöcke und der Gebärmutter, Unfruchtbarkeit und manchmal auch als geistige Behinderung. Mit zunehmender Anzahl der X-Chromosomen nehmen die Abweichungen von der Norm zu.4. Polysomie Y. Populationshäufigkeit – 1:1000 Jungen. Gekennzeichnet durch eine Tendenz zu asozialem Verhalten und Homosexualität.

Beispiele für Syndrome, die mit numerischen Anomalien der Autosomen verbunden sind:

1. Patau-Syndrom(Trisomie 13, 47,XX,+13 oder 47,XY,+13). Die Bevölkerungshäufigkeit beträgt 1:7800 Neugeborene. Erstmals 1960 beschrieben. Sie ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie, Polydaktylie, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, tief angesetzte Ohren, Mikrophthalmie, angeborene Herzfehler, Ventrikelseptumdefekt, Nierenanomalie und Fehlbildungen der Verdauungsorgane. Es werden Kryptorchismus, Hypoplasie der äußeren Genitalien, Duplikationen von Uterus und Vagina, Uterus bicornis und Hypospadie beobachtet.

2. Down-Syndrom(Trisomie 21). Bevölkerungshäufigkeit - 1:600-700. Manifestationen des Syndroms - flaches Gesicht, mongolische Augenform, Epikanthus (Hautfalte am inneren Augenwinkel), offener Mund, kurze Nase, flacher Nasenrücken, Schielen (Strabismus), Pigmentflecken am Rand der Iris (Brushfield-Flecken), flacher Hinterkopf, dysplastische Ohren, gewölbter harter Gaumen, Zahnanomalien, gerillte Zunge, Gelenkhypermobilität, Muskelhypotonie, angeborene Herzfehler, quer verlaufende Palmarfalte, geistige Behinderung, manchmal kombiniert mit Epilepsie (40 %), Leukämie (8 %). Die Entwicklung des Syndroms hängt mit dem Alter der Mutter zusammen.

3. Edwards-Syndrom(Trisomie 18) – die Manifestationen ähneln dem Patau-Syndrom. Bevölkerungshäufigkeit - 1:6500.

Bei einem autosomal-dominanten Erbgang wird die absolute Mehrheit der Patienten in der Bevölkerung in Ehen zwischen einem betroffenen Ehepartner (heterozygot für das autosomal-dominante Gen Aa) und einem gesunden Ehepartner (homozygot für das normale Allel Aa) geboren, wenn folgende Varianten vorliegen von Genotypen bei den Nachkommen sind möglich (Abb.).

Somit liegt die Wahrscheinlichkeit, ein betroffenes Gen A zu erhalten, bei 50 %; Das Verhältnis der Anzahl gesunder Kinder im Nachwuchs zur Anzahl erkrankter Kinder beträgt 1:1 und ist unabhängig vom Geschlecht des Kindes.

Unter den monogenen Erkrankungen mit autosomal-dominanter Vererbung sind die häufigsten: familiäre Hypercholesterinämie, Hämochromatose, Marfan-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 (Recklinghausen-Krankheit), Ehlers-Danlos-Syndrom, myotone Dystrophie, Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta und andere. Ein typisches Beispiel für eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung ist das Marfan-Syndrom (Abb.) – eine Erbkrankheit, bei der es sich um eine generalisierte Bindegewebsläsion mit hoher Penetranz und variabler Expressivität handelt. Häufigkeit – 1:10.000 Die Erkrankung beruht auf einer Mutation im Gen für Fibrillin, einem Protein, das Teil des Bindegewebes ist und für dessen Elastizität sorgt. Das Gen ist auf Chromosom 15 in den Regionen 15q21.1 lokalisiert. Das klinische Bild des Syndroms umfasst eine Schädigung von drei Körpersystemen: Bewegungsapparat, Herz-Kreislauf- und Sehorgane. Die Patienten zeichnen sich durch große Statur, asthenischen Körperbau, unverhältnismäßig lange Finger (Arachnodaktylie oder „Spinnenfinger“), dolichozephalen Schädel, Brustdeformität (trichterförmig oder kielförmig), Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose, Kyphose), Gelenkhypermobilität und Plattfüße aus. Aus dem Herz-Kreislauf-System sind der Mitralklappenprolaps, die Erweiterung der Aorta im aufsteigenden oder abdominalen Abschnitt mit der Entwicklung eines Aneurysmas am charakteristischsten. Die Pathologie der Sehorgane in Form einer hohen Myopie ist mit einer Subluxation (oder Verschiebung) der Linse und einer Heterochronie (unterschiedliche Farbe) der Iris verbunden. Häufig werden Leisten-, Oberschenkel- und Zwerchfellhernien beobachtet. In seltenen Fällen wurden Nierenvorfall, Emphysem, Hörverlust und Taubheit beschrieben. Die geistige und seelische Entwicklung der Patienten entspricht der Norm. Die Lebensprognose und die Lebenserwartung werden durch den Grad der Schädigung des Herz-Kreislauf-Systems bestimmt.

Reis. Stammbaum mit autosomal-dominanter Vererbung der Krankheit (Marfan-Syndrom)

Reis.Stammbaum mit autosomal dominantem Typ

Vererbung mit unvollständiger Penetranz

(Waardenburg-Syndrom)

In einigen Fällen wird bei autosomal-dominant vererbten Erkrankungen ein Generationen-„Skipping“ beobachtet (Abb.).

Dominant vererbte Krankheiten sind durch einen breiten klinischen Polymorphismus gekennzeichnet. Patienten mit autosomal-dominant vererbten Pathologien sind häufig sozial angepasst und können Kinder bekommen. Bei bestimmten autosomal-dominant vererbten Erkrankungen kommt es jedoch zu einer Abnahme oder völligen Störung der Fortpflanzungsfunktion.

Somit sind die Hauptzeichen einer autosomal-dominanten Vererbung der Krankheit:

1) Die Krankheit manifestiert sich in jeder Generation lückenlos (Ausnahmen sind Fälle einer neuen Mutation oder einer unvollständigen Penetranz (Manifestation) des Gens);

2) jedes Kind eines Elternteils mit einer autosomal-dominant vererbten Krankheit hat ein 50-prozentiges Risiko, diese Krankheit zu erben;

3) Männer und Frauen sind gleich häufig und im gleichen Ausmaß betroffen;

4) Es gibt einen „vertikalen“ Charakter der Übertragung der Krankheit im Stammbaum, d. h. ein krankes Kind hat einen kranken Elternteil;

5) nicht betroffene Familienmitglieder sind frei von dem mutierten Gen und in dieser Hinsicht ist das Risiko, ein betroffenes Kind zu bekommen, vergleichbar mit der Häufigkeit der Mutation.

Am häufigsten wird die Pathologie durch autosomal-dominante Vererbung übertragen. Hierbei handelt es sich um eine monogene Vererbung eines der Merkmale. Darüber hinaus können Krankheiten durch autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung sowie durch mitochondriale Vererbung auf Kinder übertragen werden.

Arten der Vererbung

Die monogene Vererbung eines Gens kann rezessiv oder dominant, mitochondrial, autosomal oder geschlechtschromosomengebunden sein. Durch Kreuzung können Nachkommen mit verschiedenen Merkmalen erhalten werden:

• autosomal-rezessiv;
• autosomal-dominant;
• mitochondrial;
• X-dominante Verknüpfung;
• X-rezessive Verknüpfung;
• Y-Kupplung.

Verschiedene Arten der Vererbung von Merkmalen – autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und andere – sind in der Lage, mutierte Gene an verschiedene Generationen weiterzugeben.

Merkmale der autosomal-dominanten Vererbung

Der autosomal-dominante Vererbungstyp der Krankheit ist durch die Übertragung des mutierten Gens in einem heterozygoten Zustand gekennzeichnet. Die Nachkommen, die das mutierte Allel erhalten, können eine Genkrankheit entwickeln. Gleichzeitig ist die Wahrscheinlichkeit der Manifestation des veränderten Gens bei Männern und Frauen gleich.

Wenn sich das Vererbungsmerkmal bei Heterozygoten manifestiert, hat es keine schwerwiegenden Auswirkungen auf die Gesundheit und die Fortpflanzungsfunktion. Homozygote mit einem mutierten Gen, das einen autosomal-dominanten Erbgang vermittelt, sind in der Regel nicht lebensfähig.

Bei Eltern befindet sich das mutierte Gen zusammen mit gesunden Zellen in der Fortpflanzungszelle, und die Wahrscheinlichkeit, es bei Kindern zu erhalten, beträgt 50 %. Wenn das dominante Allel nicht vollständig verändert wird, sind die Kinder dieser Eltern auf Genebene völlig gesund. Bei einem niedrigen Penentry-Level erscheint das mutierte Gen möglicherweise nicht in jeder Generation.

Am häufigsten handelt es sich um eine autosomal-dominante Vererbung, bei der Krankheiten von Generation zu Generation übertragen werden. Bei dieser Art der Vererbung leidet bei einem kranken Kind ein Elternteil an der gleichen Krankheit. Wenn jedoch nur ein Elternteil in einer Familie krank ist und der andere über gesunde Gene verfügt, erben die Kinder das mutierte Gen möglicherweise nicht.

Ein Beispiel für autosomal-dominante Vererbung

Der autosomal-dominante Vererbungstyp kann mehr als 500 verschiedene Pathologien übertragen, darunter: Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom, Dystrophie, Recklinghuysen-Krankheit, Huntington-Krankheit.

Beim Studium des Stammbaums kann man den autosomal-dominanten Vererbungstyp nachvollziehen. Dafür mag es verschiedene Beispiele geben, das auffälligste ist jedoch die Huntington-Krankheit. Sie zeichnet sich durch pathologische Veränderungen der Nervenzellen in den Strukturen des Vorderhirns aus. Die Krankheit äußert sich in Vergesslichkeit, Demenz und unwillkürlichen Körperbewegungen. Am häufigsten manifestiert sich diese Krankheit nach 50 Jahren.

Bei der Nachverfolgung des Stammbaums kann man feststellen, dass mindestens ein Elternteil an der gleichen Pathologie litt und diese autosomal-dominant vererbt hat. Wenn der Patient einen Halbbruder oder eine Halbschwester hat, diese jedoch keine Manifestation der Krankheit zeigen, bedeutet dies, dass die Eltern die Pathologie für das heterozygote Merkmal Aa vererbt haben, bei dem bei 50 % der Kinder Genstörungen auftreten. Folglich kann es sein, dass der Nachwuchs des Patienten auch 50 % der Kinder mit dem veränderten Aa-Gen zur Welt bringt.

Autosomal-rezessiver Typ

Bei der autosomal-rezessiven Vererbung sind Vater und Mutter Träger des Erregers. Von solchen Eltern sind 50 % der Kinder Träger, 25 % kommen gesund zur Welt und ebenso viele kommen krank zur Welt. Die Wahrscheinlichkeit, ein pathologisches Merkmal auf Mädchen und Jungen zu übertragen, ist gleich. Allerdings werden Krankheiten autosomal-rezessiver Natur möglicherweise nicht auf jede Generation übertragen, sondern können nach einer oder zwei Nachkommengenerationen auftreten.

Ein Beispiel für Krankheiten, die durch einen autosomal-rezessiven Typ übertragen werden, können sein:

• Toy-Sachs-Krankheit;
• Stoffwechselstörungen;
• Mukoviszidose usw.

Wenn Kinder mit einer autosomal rezessiven Genpathologie entdeckt werden, stellt sich heraus, dass die Eltern verwandt sind. Dies ist häufig in geschlossenen Wohnanlagen sowie an Orten zu beobachten, an denen blutsverwandte Ehen erlaubt sind.

Vererbung des X-Chromosoms

Der X-chromosomale Erbgang äußert sich bei Mädchen und Jungen unterschiedlich. Dies ist auf das Vorhandensein von zwei X-Chromosomen bei einer Frau und einem bei einem Mann zurückzuführen. Frauen erhalten ihre Chromosomen einzeln von jedem Elternteil, während Jungen ihre Chromosomen nur von ihrer Mutter erhalten.

Bei dieser Art der Vererbung wird pathogenes Material am häufigsten an Frauen weitergegeben, da sie die Krankheitserreger eher von ihrem Vater oder ihrer Mutter erhalten. Wenn der Vater Träger des dominanten Gens in der Familie ist, sind alle Jungen gesund, aber die Mädchen zeigen Pathologien.

Bei der rezessiven Art der X-Verknüpfung der Chromosomen treten bei Jungen hemizygoten Erkrankungen auf. Frauen sind immer Trägerinnen des erkrankten Gens, da sie (in den meisten Fällen) heterozygot sind. Wenn eine Frau jedoch ein homozygotes Merkmal aufweist, kann sie an der Krankheit erkranken.

Beispiele für Pathologien mit einem rezessiven X-Chromosom können sein: Farbenblindheit, Dystrophie, Morbus Hunter, Hämophilie.

Mitochondrialer Typ

Diese Art der Vererbung ist relativ neu. Mitochondrien werden mit dem Zytoplasma der Eizelle übertragen, das mehr als 20.000 Mitochondrien enthält. Jeder von ihnen enthält ein Chromosom. Bei dieser Art der Vererbung werden Pathologien nur über die mütterliche Linie übertragen. Von solchen Müttern werden alle Kinder krank geboren.

Wenn sich das mitochondriale Merkmal der Vererbung manifestiert, werden gesunde Kinder von Männern geboren, da dieses Gen nicht vom Vater auf das Kind übertragen werden kann, da es im Sperma keine Mitochondrien gibt.